Wirkstoffentwicklung für Epidermolysis Bullosa

Drucken

Für schwere Formen der Epidermolysis bullosa (eb), einer blasenbildenen Erkrakung der Haut, gibt es keine approbierten Wirkstoffe ( systemische Therapie). Es gibt Erbänderunegn (Mutationen) in zwanzig Genen, von denen dann Hautproteine produziert werden, die Ihre Funktion als Hautanker zwischen Oberhaut und Unterhaut nicht mehr erfüllen können. Für das Hautankerprotein Lamb3 wurden 2 Wirkstoffe identifiziert, die Produktion von gesundem Protein steigern. Testserien in Modelzellen demonstrieren  deren Potential zum Einsatz für einen Heilversuch.

An der Universität Salzburg werden praeklinische Studien zur Medikamententwicklung für eine schwere Form der Epidermolyis bullosa durchgeführt. Der klinische Partner dabei ist Herr Prim. Dr. Johann W. Bauer, der das international renomierte  eb- Haus an der Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie in Salzburg leitet. Begleitet werden diese Studien auch von Herrn Prim.emer. Dr. Helmut Hintner, dem Gründer des eb-Hauses in Salzburg.

Wenn das Hautankerprotein Lamb3 eine Genveränderung trägt, die bei der Proteinsynthese ein verfrühtes Stopsignal für die Proteinsynthese aufweist (premature termination codn, PTC signal) dann werden  in den Hautzellen von Kindern, die diese Genveränderung von beiden Eltern geerbt haben (homozygot) nur geringste Mengen des Lamb3 Proteins in voller Länge erzeugt. Dies führt zu schwere Schäden der Haut und der inneren Epithelien, sodass diese Kinder das erste Lebensjahr nicht überleben.

Hier setzt die Wirkstoffentwicklung nach dem Verfahren „Proteinsynthese nach Maß“ ein. Wie in PULS Ausgabe 14 berichtet, konnten zwei Wirkstoffe in Kooperation mit der Universität Linz, Arbeistgruppe Prof.Dr. Norbert Müller,  identifiziert werden, die an  das Ribosom, die Proteinsynthesemaschine binden. Diese Arbeiten wurden im August 2021 in einem renomierten Jorunal publiziert (Rather A. et al., Skin Pharmacology and Physiology, 2021)

Zentral für eine zeitnahe  Umsetzung dieser Befunde für eine  therapeutische Anwendung  ist der Nachweis der biologischen Aktivität dieser Wirkstoffe. Das konnte an der Universität Salzburg nun in umfangreichen Testserien  gezeigt werden. Zuerst wurden die beiden gefundenen Wirkstoffe Artesunate und Atazanavir, beides Substanzen, die schon für andere Erkrankungen in klinischer Verwendung sind (repurposable drugs), in Hefezellen getestet. Die Wirkstoffe führen zu einer 200% Steigerung der Produktion des Lamb3 Proteins in voller Länge. Weiters konnte gezeigt werden, dass bei kombinatorischen Einsatz von Artesunate und Atazanavir die jeweiliege Dosierung der Wirkstoffe stark reduziert werden kann, bei gleich hoher Steigerung  der Lamb3 Protein Produktion.  Dann konnte in einem Hautzellmodell, das unter Beratung internationaler Partner generiert wurde, mittels hochauflösender proteomischer Analyse in Kooperation mit der Arbeitsgruppe Prof. Dr. Christopher Gerner, Wien, gezeigt werden, dass Artesunate in der Tat auch in humanen Zellen zu einer 200% Steigerung der Produktion des Lamb3 Proteins führt. Damit ist der Weg geebnet für einen Heilvesuch an Patienten, für die es nach derzeitigen Stand der Wissenschaft keine Behandlung gibt, um den frühen  Tod abzuwenden.

Wirkstoffentwicklung ist kostenintensiv

Hier in Salzburg wird die Wirkstoffentwicklung für Epidermolysis Bullosa mit Mitteln der WISS 2025 des Landes
Salzburg, mit Projektförderung durch die Hans-Höger-Stiftung und durch eine Forschungsförderung zur Medikamentenentwicklung für die Schmetterlingskinder durch Graziano Mandozzi ermöglicht.