Wenn ein Röhrchen voll Blut still stehen gelassen oder zentrifugiert wird, setzten sich die Blutkörperchen am Boden ab – bei einer ausgeprägten Leukämie kann es dabei dazu kommen, dass eine breite gelb-weißliche Schicht entsteht – auch daher stammt der Name.
Das Wort Leukämie hat für die Menschen einen sehr erschreckenden Klang. Dieser hat mit der Tatsache zu tun, dass manche Formen der Leukämie mit enormer Geschwindigkeit zu Symptomen führen und diese Leukämien unbehandelt bereits in wenigen Tagen bis Wochen tödlich verlaufen. Dass Erkrankungen, die einem aus scheinbar völliger Gesundheit in solcher Geschwindigkeit töten können mit großem Schrecken behaftet sind, ist verständlich. Aber diese historische Perspektive führt weder zu einer passenden Beschreibung aller verschiedenen Erkrankungen, die unter dem Begriff der Leukämie zusammengefasst sind, noch sollten wir angesichts der heute verfügbare Therapielandschaft mit derselben Angst reagieren müssen, die noch in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts durchaus gerechtfertigt war. Dazu kommen wir noch etwas detaillierter zu sprechen.
Woher kommen nun Leukämien?
Die beobachtete Vermehrung von weißen Blutkörperchen ist in diesem Fall als bösartiges Wachstum von Blutzellen zu sehen – als Blutkrebs. Normalerweise sind weiße Blutkörperchen sehr wichtige Bestandteile der körpereigenen Immunabwehr – vereinfacht gesprochen gibt es dabei zwei große Gruppen: einerseits gibt es eine schnelle Eingreiftruppe von Zellen die ständig im Knochenmark gebildet werden, deswegen heißen diese Zellen im Überbegriff „myeloische Zellen“, weil sie aus dem „Myelon“ – dem Mark – stammen. Diese Zellen werden laufend in großer Zahl gebildet und im Abwehrkampf ständig „verbraucht“. Andererseits haben wir ein langlebiges Immunsystem mit der Fähigkeit spezifische Immunreaktionen zu bilden und eine Erinnerung an frühere Infektionen aufzubewahren. Dieses System ist damit die Basis für die Wirkung von Impfungen und für Langzeit-Immunität. Weil diese Prozesse des Lernens beispielsweise im Lymphknoten stattfinden (also im sogenannten lymphatischen System), nennen wir diese Zellen auch „lymphatische Zellen“. Auch die lymphatischen Zellen stammen ursprünglich aus dem Knochenmark, verbringen aber die meiste Zeit Ihres Lebens in Blut und lymphatischen Organen (wie den Lymphknoten oder der Milz).
Aus diesen zwei großen Gruppen von weißen Zellen können nun durch Fehlprogrammierungen und Mutationen der Zellen verschiedene Leukämien entstehen, die es zu unterscheiden gilt – d.h. es gibt also myeloische und lymphatische Leukämien.
Für beide Zellsorten gilt, dass sie im Knochenmark aus sogenannten Stammzellen gebildet werden – also Zellen, die sich „asymetrisch“ teilen – d.h. eine Tochterzelle der Teilung bleibt dabei Stammzelle und eine Tochterzelle wird zur Vorläuferzelle – einer Zelle, die sich zuerst rasch vermehrt und dann zu den jeweiligen Funktionszellen des Immunsystems „differenziert“ – d.h. die reifen Merkmale von Immunzellen annimmt und dann auch (zumindest vorerst) aufhört zu wachsen. Je nach der Entwicklungsstufe dieser Zellen auf dem ein Krebs entsteht, verhalten sich diese Erkrankungen sehr unterschiedlich. Das Spektrum geht dabei von den oben erwähnten, unbehandelt extrem rasch tödlichen Erkrankungen bis zu Leukämien, die keine sofortige Behandlung benötigen und manchmal jahrelang beobachtet werden können, ohne dass für den Patienten ein Nachteil entsteht.
Deshalb ist neben der Zuordnung zur myeloischen oder lymphatischen Reihe eine zweite wichtige grobe Unterscheidung eine Einteilung in „akute“ und „chronische“ Leukämien.
Dies führt somit zu vier groben Gruppen: Akute Myeloische Leukämie (kurz AML), Akute Lymphatische Leukämie (ALL), Chronisch Myeloische Leukämie (CML) und Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL). Selbstverständlich ist die Einteilung dieser Erkrankungsgruppen in der klinischen Realität noch komplexer und diffiziler, aber für diese Darstellung werden wir uns auf die vier Gruppen beschränken und einige Prinzipien und die aktuellen Behandlungsfortschritte darstellen.
Die AML stellt mit der ausgeprägten Vermehrung sehr unreifer, sich sehr rasch teilender Vorläuferzellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, die dem ursprünglich beschrieben Bild entspricht. Sie treffen Patienten mit sehr kurzer Vorlaufzeit aus scheinbar völliger Gesundheit und bringen die Patienten sehr rasch in extreme Lebensgefahr. Als erste Symptome treten meist schwere Infekte und/oder Blutungszeichen, zusammen mit starkem Krankheitsgefühl auf. Diese Erkrankungen müssen möglichst rasch in spezialisierten Zentren behandelt werden, wo auch eine weitere Risikoeinschätzung durch detaillierte molekulare Analysen erfolgen muss. Die Krankheit muss nun sehr rasch unter Kontrolle gebracht werden. Dazu ist mit wenigen speziellen molekularen Ausnahmen eine intensive Chemotherapie notwendig, um die Leukämie aus dem Knochenmark zu vertreiben, damit wieder eine normale Blutbildung und ein akutes Immunsystem nachwachsen kann. Dies gelingt auch fast immer, benötigt aber in der ersten Therapierunde besondere Aufmerksamkeit auf viele mögliche Komplikationen durch die noch vorhandene Erkrankung und die vorübergehenden Therapienebenwirkungen auf die Blutbildung.
Konsolidierende Chemotherapie oder allogene Stammzelltransplantation
Leider wächst die Leukämie nach so einer ersten Therapie immer wieder nach, wenn die Therapie beendet würde, sodass wieder mit klarem Zeitdruck dieser erste Erfolg gesichert werden muss: das geschieht je nach erhobenem molekularem Risikoprofil mit sogenannten konsolidierenden Chemotherapien oder mit der Planung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Das Wort „allogen“ bedeutet dabei, dass Stammzellen von einem Spender (entweder passende Familienangehörige oder Fremdspender aus einer großen weltweiten Datenbank) benötigt werden um nach einer neuerlichen Chemotherapie-Vorbereitung, die Leukämiezellen mit einem fremden, transplantierten Immunsystem zu bekämpfen. Das Ziel dieser Behandlungen ist in jedem Fall eine Heilung. Diese gelingt allerdings nicht immer und zusätzlich können, selbst grundsätzlich von der Leukämie geheilte, Patienten durch chronische Abstoßungsreaktionen durch das fremde Immunsystem manchmal schwer beeinträchtig sein.
In den letzten Jahren hat es sehr deutliche Fortschritte bei der Identifikation von molekularen Subgruppen und molekularen Mechanismen der Tumorentstehung gegeben, die sich mittlerweile auch mit neuen zielgerichteten Medikamenten in der Therapielandschaft durchsetzen. Während bei einzelnen Untergruppen, wie der Akuten Promyelozyten Leukämie dadurch praktisch kaum mehr Chemotherapie nötig ist, ist aktuell meist trotz Verbesserung des Gesamtüberlebens weiterhin die Transplantation als wichtiger Heilungsbestandteil der Behandlung im Spiel. Die Aussichten verbessern sich dabei laufend weiter.
Veränderte Therapien können zu normaler Lebenserwartung führen
Demgegenüber hat die Revolution durch molekular zielgerichtete Therapien bei der CML schon vor etwa 20 Jahren begonnen und hat mittlerweile die Therapie komplett verändert. Die Erkrankung wird häufig als Zufallsbefund ohne Symptome bei einer Routine Blutbildkontrolle als ausgeprägte Vermehrung von reifen und ausreifenden myeloischen Blutzellen festgestellt. Zum Zeitpunkt der Diagnose tickt aber eine molekulare Uhr und die Erkrankung hatte früher nach 3-5 Jahren einen raschen und bösartigen Verlauf eingeschlagen, der dann ähnlich einer AML rasch tödlich verlief, aber deutlich schwerer zu behandeln war. Damals wurde eine rechtzeitige Stammzelltransplantation als einzige längerfristige Option mit den Patienten besprochen.
Dann begann aber das Zeitalter molekularer Therapien mit der Einführung von Imatinib. Es war zu dieser Zeit herausgefunden worden, dass die CML durch eine Veränderung der Aktivität eines Signalmoleküls (einem Enzym aus der Gruppe der Kinasen, die sogenannte abl Kinase) entstand. Das neue Medikament konnte diese spezielle Kinase an der Arbeit hindern und entzog so der Erkrankung die Grundlage für die Vermehrung und die Entwicklung zur bösartigeren Form der Erkrankung. Die dauerhafte Behandlung mit Imatinib führte zu einer Schrumpfung der Leukämiemasse auf häufig selbst mit modernsten Methoden nur mehr kaum oder gar nicht mehr nachweisbare Mengen. Ein Absetzen führte aber zu einem raschen Nachwachsen, sodass eine dauerhafte und genaue Einnahme nötig war – auch weil ansonsten Resistenzen gegen Imatinib auftreten konnten.
Mittlerweile gibt es eine Reihe von Medikamenten gegen die sogenannte abl-Kinase mit unterschiedlichen Resistenzprofilen, unterschiedlicher Potenz und unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen. Eine gut durchgeführte molekulare Therapie der CML führt dabei zu einer praktisch normalen Lebenserwartung für diese Patienten. Für einige Patienten kann mittlerweile nach mehrjähriger Therapie unter kontrollierten Bedingungen ein Absetzversuch durchgeführt werden bei dem ein Teil der Patienten mit einer Heilung rechnen kann.
Molekulare Therapien bei ALL und AML
Auf der Seite der lymphatischen Erkrankungen ist die Entwicklung etwas ähnlich. Die ALL (akute lymphatische Leukämie) ist ebenso wie die AML (akute myeloische Leukämie) eine unbehandelt rasch tödliche Erkrankung und muss meist mit Chemotherapie in der Absicht zu heilen behandelt werden. Bei der ALL spielt die Stammzelltransplantation eine kleinere Rolle, da mit längeren Chemotherapie-Regimen oft eine Heilung erzielt werden kann. Auch bei der ALL ist aber das Zeitalter molekularer Therapien angebrochen. Neben Kinase Inhibitoren (ähnlich wie bei der CML) kommen dabei auch Immuntherapien zur Anwendung. Dabei wird das eigene Immunsystem gegen die Leukämie scharf gemacht, das gelingt entweder mit sogenannten bi-spezifischen Antikörpern, das sind künstliche Antikörper die eine direkte Verbindung zwischen Leukämiezellen und bestimmten Immunzellen (sogenannten T-Zellen) herstellen oder es werde direkt solche T- Zellen des Patienten aus dem Körper genommen und extern mit molekularen Methoden gegen die Leukämiezellen „abgerichtet“ – solche CAR T Zellen kommen bei der ALL aber aktuell erst zum Einsatz, wenn die ersten Therapien versagt haben. Die rasante Entwicklung macht auch bei der ALL wahrscheinlich, dass die aggressiveren Chemotherapien zunehmend in den Hintergrund geraten und die Ergebnisse weiter besser werden.
Große Fortschritte bei der CLL
Die CLL hat sich mit leichter Verzögerung gegenüber der CML nun auch in die Gruppe der nurmehr molekular behandelten Erkrankungen begeben. Die früher häufig nötige Chemotherapie ist auch hier durch zielgerichtete Therapie (überwiegend in Form von Tabletten) ersetzt worden. Auch die CLL wird häufig als Zufallsbefund entdeckt. Hier gilt auch weiterhin, dass eine frühzeitige Behandlung ohne Symptome, rasch ansteigende Zahlen von weißen Blutkörperchen oder große Lymphknoten keinen Vorteil für das Überleben der Patienten bringt. Wenn aber eine Behandlungsindikation gestellt wird, dann gibt es heute eine Reihe von Optionen, die für unterschiedliche Risikogruppen exzellente Ergebnisse erbringen. Auch hier haben spezielle Kinase Hemmer (Inhibitoren) ausgezeichnet Ergebnisse, bei denen aber wieder eine dauerhafte Therapie nötig ist. Ein anderes Prinzip ist die direkte Auslösung von Zelltod in den Leukämiezellen, durch Medikamente, die meist nur für begrenzte Zeit und in Kombination mit einer Antikörpertherapie eingenommen werden. Diese Medikamente können zwar meist keine Heilung erzielen, aber mehrheitlich jahrelange therapiefreie Zeiten ermöglichen. Heute ist mit Kombinationen aus diesen medikamentösen Optionen auch bei der CLL die Lebenserwartung ebenfalls bereits sehr nahe an der von gesunden Altersgenossen. Und auch bei der CLL ziehen Immuntherapien ähnlich zur ALL in die Behandlung ein, um für die schwierigsten Fälle Lösungen zu entwickeln.
Forschung an der SALK
Durch moderne Entwicklungen molekularer Medizin ist also diese Gruppe früher praktisch immer tödlicher Erkrankungen in vielen Fällen heilbar und in anderen Fällen chronisch kontrollierbar geworden. Während die Diagnosen weiterhin oft überraschend oder zufällig als schwere Nachrichten in das Leben unserer Patienten treten, können wir als medizinische Partner mit der Unterstützung durch die auch von uns mitbetrieben wissenschaftliche Forschung, gemeinsam mit unseren Patienten den Mut fassen, den Leukämien erfolgreich entgegenzutreten, um das Leben der Patienten zu retten und positiv zu gestalten. Und die laufenden Entwicklungen stimmen noch positiver für die Zukunft. In Salzburg gestalten wir diesen Weg durch Forschung im Labor und im Kontext klinischer Studien mit und schaffen so Zugang zu modernster Medizin im Bereich der Leukämien für die Bevölkerung.
Prof. Dr. ALEXANDER EGLE
